IT之家 4 月 4 日消息，复旦大学附属肿瘤医院今日宣布，该院院长虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历时五年完成全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-pNET）多组学全景图谱研究。
国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）今日发表该项重要研究成果，影响因子为 48.8 分。
研究团队不但绘制出了全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，还根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。
IT之家注：胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约 90% 为无功能性。这类无功能性胰腺神经内分泌瘤早期没有症状，因而也被称作“沉默的肿瘤”。
针对此类难题，虞先濬教授团队联合多中心研究团队，整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，对 108 例中国患者样本进行多维分析，绘制出全景分子图谱，揭示了 MEN1、ATRX、DAXX 基因突变通过干扰染色质结构稳定性和激活 mTOR 通路驱动肿瘤恶性演进的机制。
研究团队还通过 MEN1 基因条件性敲除小鼠模型，验证了 MEN1 缺失触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，从而导致染色体分离至关重要的 CENPV 蛋白下调，填补了该领域机制研究的空白。另外，CDK5、WASL 等基因的拷贝数扩增被发现为无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。
为了解决这一临床困境，研究团队基于海量蛋白质组数据，利用前期研发的 ReProMSig 平台基于人工智能算法筛选出 GNAO1、INA、VCAN 三个蛋白质，构建的预后模型在 345 例患者验证中显示出显著区分度 —— 高危组五年生存率 51.4%，低危组达 97.8%。更具突破性的是，血浆 VCAN 浓度检测有望替代组织活检实现无创监测。
研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型，为临床治疗提供了“按图索骥”的精准路线。
其中 C1 亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和 EMT 通路激活为特征，患者预后最差，急需探索免疫联合疗法；C2 亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性； C3 亚型由 MYC 异常激活和失控的细胞周期信号主导；C4 亚型则在 VHL 突变驱动下形成独特的缺氧生态。
研究团队后续的药物研究证实了“四分型”的准确性。基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达 / 活性上调蛋白，团队利用患者来源类器官（PDO）开展了药物筛选并利用患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）进行验证，证实 CDK5 抑制剂可抑制四种分子亚型的肿瘤生长；钙离子通道阻滞剂（如心血管疾病经典药物盐酸胺碘酮）与 CDK5 抑制剂两药联用在 C2 亚型中表现出更好的抑瘤效果；目前临床运用的 mTOR 抑制剂可较好抑制 C4 亚型肿瘤。这些证据显示，基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。
虞先濬教授表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的快速发展。
